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1 novembre 2003

Ruolo della proteolisi nei disordini da poliglutammine.

Tarlac V, Storey E.-Department of Medicine (Neuroscience), Monash University, Alfred Hospital Campus, Melbourne, Australia.

Sino ad oggi sono stati individuati nove disordini da poliglutammine, inclusa la Malattia di Huntington (MH), l’atrofia spinobulbare muscolare SBMA), l’atrofia dentatorubral-pallidoluysian (DRPLA), e l’atassia spinocerebellare 1,

2, 3, 6, 7 and 17 (SCAs).

Sebbene esperimenti di esclusione e sui topi transgenici suggeriscano che un’acquisizione di funzione tossica sia un fattore centrale della morte dei neuroni in queste malattie /con la probabile eccezione della SCA6), l’esatto meccanismo della neurotossicità rimane in contenzioso. Un ulteriore enigma è la caratteristica distribuzione di danni neuronali in ogni malattia, nonostante le diverse espressioni delle proteine anormali.

Un possibile meccanismo che potrebbe essere alla base della distribuzione specifica di tossicità neuronale è la scissione proteoltica delle proteine che contengono il tratto di poliglutammine espanse in tutta la loro lunghezza.

C’è un’evidenza trovata in vitroo in vivo (o in entrambi) di scissione proteolitica nella MH, SBMA,

DRPLA, and SCAs 2, 3, e 7.

Nella MH la scissione è stato dimostrato manifestarsi in regioni specifiche, risultando in un’attivazione di caspasi. Queste malattie sono anche caratterizzate dallo sviluppo di aggregati intraneuronali della proteina abnorme co-localizzati con i componenti del ubiquitin-proteasome.

Rimane poco chiaro se questi aggregati siano patogenici o semplici segni della malattia; comunque, almeno nel caso dell’ataxin-3, la scissione promuove l’aggregazione. L’inibizione di specifiche

proteasi costituisce un potenziale approccio a queste malattie.