LA RICERCA nella MALATTIA DI HUNTINGTON

A cura di Dott.ssa Jenny Sassone e Dott.ssa Clarissa Colciago.

Unità Operativa di Neurologia e Laboratorio di Neuroscienze,

IRCCS – Istituto Auxologico Italiano, Milano.

Considerazioni introduttive

1.1-Perché la mutazione per la malattia di Huntington porta alla morte di una parte delle cellule del cervello (neuroni)?

1.2-Perché è importante studiare la funzione della proteina huntingtina?

1.3-Terapia neuro-protettiva

Recenti scoperte sulla Malattia di Huntington

1- Considerazioni introduttive

Obiettivo primario della ricerca scientifica è quello di individuare molecole (farmaci) o strategie in grado di bloccare o, almeno rallentare, il decorso della Malattia (Terapie neuro-protettive). Non meno importanti sono altre linee di ricerca, le quali si propongono di identificare farmaci in grado di alleviare i sintomi della Malattia causando meno effetti collaterali possibili (Terapie sintomatiche).

Nel 1993 fu scoperta la mutazione responsabile della Malattia di Huntington: essa è a carico del gene IT15 (regione di DNA chiamata IT15) che codifica per una proteina chiamata huntingtina.

Da allora la ricerca scientifica ha compiuto enormi progressi nella comprensione dei numerosi meccanismi cellulari che causano la malattia di Huntington.

Molte di queste informazioni provengono dagli studi sui modelli cellulari (cellule mantenute in vitro in cui è stato introdotto il gene mutato dell’ huntingtina, tramite tecnologie di biologia molecolare), sui modelli animali (topi in cui è stato introdotto il DNA corrispondente al gene IT15 mutato) e sui tessuti periferici di pazienti affetti dalla Malattia di Huntington (es. sangue, cute, muscolo).

Risulta fondamentale, per lo sviluppo di terapie in grado di curare la malattia, comprendere come le disfunzioni che portano a morte le cellule nervose nei pazienti siano tra loro correlate e quali siano i primi equilibri cellulari modificati dalla presenza dell’ huntingtina mutata. Questo non è un puro interesse accademico, ma ha un risvolto clinico, in quanto, tanto più un potenziale farmaco interviene nelle fasi precoci del processo patogenetico, tanto più sarà efficace.

Alla luce di ciò è chiaro come sia indispensabile una continua collaborazione tra ricercatori di base e ricercatori clinici, tra biologi e neurologi. Le conoscenze cliniche e neuropatologiche che derivano dallo studio dei Pazienti indirizzano il ricercatore di base nello studio delle alterazioni molecolari nei modelli cellulari creati artificialmente in laboratorio o nei modelli animali. Una volta individuate delle alterazioni a livello cellulare si ricercano molecole in grado di correggerle. L’efficacia di una molecola-potenziale farmaco deve essere testata prima in modelli cellulari/modelli animali e poi sui Pazienti. Numerose molecole sono ad oggi in fase di sperimentazione ma, purtroppo, non sono ancora disponibili farmaci in grado di rallentare o fermare la progressione della Malattia di Huntington.

1.1-Perché la mutazione HD porta alla morte di una parte delle cellule del cervello (neuroni)?

Gli studi di biologia molecolare e cellulare hanno fornito negli ultimi anni un gran numero di informazioni relative ai meccanismi di morte cellulare causati dalla huntingtina mutata. Nelle cellule “normali” è presente huntingtina “normale” (in termini tecnici huntingtina-wild type), mentre nelle cellule di pazienti con Malattia di Huntington è presente in parte huntingtina normale e in parte huntingtina mutata. Sebbene la funzione dell’huntingtina non sia ancora nota, si ritiene che la morte cellulare sia dovuta da un lato a funzioni tossiche acquisite dalla huntingtina mutata, dall’altro alla diminuzione dei livelli di huntingtina normale. E’ probabile che entrambi i meccanismi siano coinvolti.

Nel corso degli anni sono stati identificati alcuni dei meccanismi molecolari coinvolti nella neurodegenerazione della Malattia di Huntington:

• la formazione di aggregati di huntingtina (accumuli di huntingtina e altre proteine che sono stati osservati nei tessuti di pazienti con Malattia di Huntington);
• iper-attivazione dei meccanismi di morte cellulare programmata (meccanismi che fisiologicamente regolano la morte cellulare per mantenere la corretta omeostasi dei tessuti);
• alterazione dei processi degradativi del sistema ubiquitina-proteasoma (meccanismo presente normalmente nelle cellule, indispensabile per il turnover delle molecole);
• difetti trascrizionali (la trascrizione è il processo cellulare che sintetizza nuove molecole di RNA);
• distruzione del trasporto assonale (il trasporto assonale è il processo di trasporto di molecole lungo i prolungamenti cellulari chiamati assoni presenti nei neuroni).

1.2-Perché è importante studiare la funzione dell’ huntingtina?

La proteina huntingtina è presente in tutte le cellule dell’organismo umano, ma le sue funzioni sono ancora quasi completamente sconosciute. Il fatto che sia presente in tutte le cellule dell’organismo e il fatto che sia altamente conservata nell’evoluzione (studi su primati non umani e altri animali hanno evidenziato la presenza di proteine quasi identiche alla huntingtina) fanno pensare che questa proteina abbia un ruolo chiave per la sopravvivenza delle cellule. Numerosi studi scientifici hanno cercato di chiarire la sua funzione. Questi studi hanno evidenziato che l’ huntingtina normalmente interagisce con molte altre proteine regolando diversi processi cellulari (sviluppo embrionale, regolazione della trascrizione, trasporto intracellulare, endocitosi, controllo della produzione di neurotrofine, trasmissione sinaptica…). La mutazione nell’ huntingtina può modificarne le interazioni, alterando così le funzioni delle proteine con cui interagisce. Comprendere la funzione fisiologica dell’ huntingtina risulta indispensabile non solo ai fini della biologia di base, ma anche per lo sviluppo di terapie che siano in grado di bloccare gli effetti della proteina mutata o di compensare la carenza di huntingtina “normale”.

1.3-Terapia neuro-protettiva

L’efficacia di una terapia neuro-protettiva viene valutata in base alla sua capacità di arrestare o rallentare la progressione di una patologia neurodegenerativa. Non esiste ad oggi una terapia in grado di curare la Malattia di Huntington, ma vi sono diverse strategie terapeutiche attualmente in studio. Due importanti strategie in sviluppo sono la terapia genica e la terapia con cellule staminali.

L’obiettivo della terapia genica è quello di ridurre (in termini tecnici silenziare) all’interno delle cellule dei Pazienti la presenza dell’huntigtina mutata e, di conseguenza, ridurre tutte le modificazioni patologiche causate da quest’ultima. La grande potenzialità di questo approccio terapeutico deriva dal fatto che la patologia è legata ad un singolo gene, sembra perciò possibile, attraverso il “silenziamento genico”, ridurre selettivamente l’espressione di questo gene nella sua forma mutata. Gli esperimenti condotti fino ad ora, sia in modelli animali sia in cellule umane, hanno dimostrato l’effettiva possibilità di ridurre l’espressione dell’ huntingtina mutata, senza modificare quella dell’huntingtina normale; sono in corso studi in diversi laboratori nel mondo per valutare l’efficacia di questa terapia.

La terapia con cellule staminali comporta l’impianto di cellule sane nei tessuti affetti per rimpiazzare o compensare le cellule “malate” (che esprimono l’huntingtina mutata). Dati ottenuti da diversi laboratori hanno fornito risultati spesso discordanti sulla efficacia di questa terapia; terapia che rimane promettente anche se ancora necessita di molte verifiche sulla efficacia e sicurezza prima di poter essere applicata sui Pazienti.

Esistono poi altri approcci terapeutici. In particolare esiste un importante filone di ricerca che si occupa della identificazione di “geni modificatori”. Questi geni non sono geni responsabili della Patologia, ma potrebbero essere in grado di accelerare i sintomi o di ritardarne l’esordio. Ad oggi sono stati identificati solo alcuni geni modificatori. Il passo successivo è quello di valutare se siano utilizzabili come bersagli da parte di farmaci al fine di ritardare la comparsa della Malattia, rallentarne la progressione e migliorare la qualità della vita dei Pazienti.